研究发现新冠跨物种传播风险大:不仅能传染宠物,需加强监测 ...

2020-5-12 23:43| 发布者: Remorselessly| 查看: 2026| 评论: 4

摘要: 迄今为止,新冠病毒的起源与中间宿主依然成谜,其感染宠物、牲畜的能力也仍未明确。近日,教育部“动物健康与食品安全”国际合作联合实验室等团队发现,已知会感染新冠病毒的物种的ACE2(血管紧张素转化酶2)可以耐 ...
迄今为止,新冠病毒的起源与中间宿主依然成谜,其感染宠物、牲畜的能力也仍未明确。近日,教育部“动物健康与食品安全”国际合作联合实验室等团队发现,已知会感染新冠病毒的物种的ACE2(血管紧张素转化酶2)可以耐受许多氨基酸变化,表明其物种的屏障可能很低,即跨物种传播风险较大。同时,新冠病毒可能未专门适应其任何假定的中间宿主
团队分析了最新发布的人ACE2与新冠病毒(SARS-CoV-2)的S蛋白受体结合域(RBD)结合的X射线结构,进而预测不同宠物、农场动物、病毒的假定中间宿主等的ACE2与病毒蛋白的结合。
有效结合宿主受体ACE2是新冠病毒感染细胞的首要前提,它决定了病毒宿主的范围。研究人员发现,与人类ACE2相比,蝙蝠、灵猫等的ACE2均发生了大量氨基酸变化,但仍能够与新冠病毒S蛋白结合,其中蝙蝠ACE2蛋白至少包含5个氨基酸变化。
研究指出,宠物(猫)和家养动物有被SARS-CoV-2感染的风险,因为与其他动物相比,它们在ACE2-S蛋白界面处的氨基酸变化较少。
同时,穿山甲的ACE2相对于人类ACE2表现出7个变化,蝙蝠、浣熊和灵猫的ACE2中存在相似数目的取代,这表明SARS-CoV-2可能不特别适应于某一种假定中间宿主的ACE2,即新冠病毒感染动物的机制可能与感染人类的不同。
这些分析为SARS-COV-2入侵受体及其动物来源、自然起源提供了新见解。该研究成果已于近日在线发表在生物医学预印本平台bioRxiv上,题为“Comparison of SARS-CoV-2 spike protein binding to human, pet, farm animals, and putative intermediate hosts ACE2 and ACE2 receptors”。
研究团队包括南京农业大学教育部“动物健康与食品安全”国际合作联合实验室、德国柏林自由大学兽医学院病毒学研究所、中国农业科学院长春兽医研究所等,研究通讯作者为南京农业大学动物医学院教授、博士生导师粟硕以及柏林自由大学的Michael Veit。
蝙蝠、灵猫等ACE2可耐受大量氨基酸变化,仍与新冠S蛋白结合
研究表明,SARS-CoV-2可能起源于蝙蝠,穿山甲可能是潜在的中间宿主。具体而言,SARS-CoV-2与蝙蝠冠状病毒RaTG13具有高度核苷酸序列同一性,只是其基因组的中间部分、编码病毒S蛋白的基因可能是通过与穿山甲样冠状病毒重组而来。
新冠病毒的S蛋白负责与受体结合入侵宿主,在感染过程中,S蛋白被宿主蛋白酶裂解为S1亚基和S2亚基,分别介导受体结合和膜融合。其中,S1包含受体结合结构域(RBD),在确定组织向性和宿主范围方面至关重要。
在病毒入侵人体时,RBD会与人类受体ACE2(血管紧张素转化酶2)结合。ACE2是新冠病毒和SARS-CoV(严重急性呼吸系统综合征冠状病毒)共同的人类受体膜蛋白,与人血管紧张素转化酶1具有同源性,在人类心血管系统和许多其他器官中显示出保护作用。
先前的研究表明,SARS-CoV-2在狗、猪体内的复制能力很差,但猫却可能被感染。研究人员利用比较生物信息学和结构方法,分析了与SARS-CoV-2的S蛋白受体结合域结合的人ACE2的X射线结构以及病毒S蛋白结构。
由于含有编码ACE2受体的海拉(Hela)细胞系发生了不同的转染,人、猪、灵猫和蝙蝠的ACE2都对SARS-CoV-2易感,但小鼠的ACE2则不敏感。
为了评估ACE2中哪些相互作用的氨基酸对于其与病毒S蛋白的结合必不可少,研究人员将人类的ACE2序列与其他物种的ACE2序列进行了比较,进而确定了对病毒与ACE2结合起关键作用的氨基酸位点。
研究表明,新冠病毒入侵时,其S蛋白中的17个残基与ACE2中的20个氨基酸接触,其中8个氨基酸与S蛋白中的13个残基形成氢键。
SARS-CoV-2的S蛋白(绿色)和人ACE2(蓝色)的相互作用表面
根据先前的研究,SARS-CoV-2的S蛋白与其受体的亲和力比SARS-CoV的S蛋白结合亲和力更高。SARS-CoV-2中的氨基酸比与ACE2相互作用时会形成更多的氢键。
研究人员发现,相比于人类ACE2,猪的ACE2在与SARS-CoV-2的S蛋白相互作用的表面上有5个氨基酸取代,其中3个位于结合位点的外围。
与人类ACE2相比,猪的ACE2在与SARS-CoV-2的S蛋白相互作用的表面上存在的氨基酸取代,5个取代位置红色标出
研究人员从数据库中提取了3组中华菊头蝠ACE2基因氨基酸序列,它们分别来自广西、湖北和云南。令人惊讶的是,尽管它们的整体氨基酸同一性很高(99%),但在与病毒S蛋白接触的N末端氨基酸中显示出较大的差异。
研究人员发现,蝙蝠ACE2蛋白相较于人ACE2至少包含5个氨基酸变化,其中3个在所有蝙蝠ACE2序列中均被取代,并具有与猪ACE2中相同的残基,但被其他氨基酸取代。团队认为,蝙蝠作为被普遍认为的新冠病毒天然宿主,不同地区中华菊头蝠之间ACE2基因表现出如此多的变化令人惊讶,需要进一步研究。但是,一个比较容易推测出的原因是,蝙蝠和新冠病毒之间的局部共同进化会驱动这些氨基酸变化。
接下来,研究人员分析了灵猫体内的ACE2,其已被证明可以作为SARS-CoV-2的受体。 灵猫的ACE2相对于人ACE2共有7个氨基酸变化,其中3个与猪的ACE2中的取代相同。
与猪、蝙蝠、灵猫相比,不支持SARS-CoV-2细胞感染的小鼠ACE2在与SARS-CoV-2的S蛋白相互作用的表面上有8个氨基酸取代。
总之,部分动物ACE2与人类ACE2相比,和新冠病毒S蛋白相互作用表面中大量的氨基酸变化都不影响其结合,其中猪ACE2中有5个氨基酸取代,而灵猫ACE2中则有7个氨基酸变化。
即使蝙蝠ACE2在多次氨基酸取代过程中获得了新的重要的N-糖基化位点,也不能阻止SARS-CoV-2将蝙蝠ACE2用作转染细胞中的受体。
新冠能否跨越物种障碍?跨物种传播风险大,需持续监测
此前4 月 3 日,华中农业大学金梅林教授、中科院武汉病毒所石正丽教授团队等合作在 bioRxiv上发布研究论文称,102只猫的血清ELISA检测显示,来自15只猫(14.7%)的血清对新冠病毒的受体结合域(RBD)呈阳性。但迄今为止,没有证据表明猫会传染人。
在本研究中,科研人员也探讨了新冠病毒S蛋白在与受体ACE2的结合时在宠物中物种障碍(跨物种传播)的情况。与人类相比,狗的ACE2与病毒S蛋白接触的氨基酸中包含5个氨基酸变化,其中3个在猪的ACE2中也被取代。
狗的ACE2与病毒S蛋白接触时的氨基酸变化
与人类相比,猫的ACE2仅有4个氨基酸变化,它们也存在于狗的ACE2中。研究人员此前分析了来自猪、狗和猫的ACE2与病毒S蛋白结合的能力,结果表明,SARS-CoV-2在狗中的复制能力较弱,但在猫中却能够有效复制,并通过飞沫传播给别的猫。
此前有报道称,纽约市布朗克斯动物园的老虎和狮子被感染了SARS-CoV-2。因此研究人员分析了它们的ACE2基因。在猫和老虎的ACE2中,研究人员检测到1个氨基酸差异,但它们与病毒S蛋白接触的残基相同,这解释了为什么老虎也易受SARS-CoV-2感染。
与猫ACE2相比,狮子的ACE2存在另一个较保守的变化,并且与狗ACE2一样,它的一个N-糖基化位点丢失。
研究人员接下来分析了动物模型显示传播新冠风险较高的几种动物。最近的研究表明,雪貂对SARS-CoV-2感染敏感度较高,尽管效率较低,但可以通过飞沫传播病毒。研究结果表明,雪貂ACE2表现出与狗ACE2完全相同的5个氨基酸变化。
此外,叙利亚仓鼠(Syrian hamster)的ACE2蛋白与人类ACE2相比,仅包含两个氨基酸取代;作为较高新冠病毒易感性的动物模型,也作为部分家庭的宠物,豚鼠的ACE2有7个氨基酸取代。
在农场动物中,鸡的ACE2蛋白含有10个氨基酸变化,并且在标号为90的位置丢失了1个N-糖基化位点。鸭子的ACE2也有10个氨基酸取代,研究认为,鸡鸭缺乏对实验性SARS-CoV-2的敏感性似乎是由于病毒不能结合禽类ACE2受体
牛和羊的ACE2与人类相比,只有两个氨基酸变化,而且保留了在人ACE2的90位置的N-糖基化位点。因此,这两种物种的ACE2蛋白都可能起到SARS-CoV-2受体的作用,并且很有可能是易感性较高的动物模型,研究人员指出,需要加强监控以显示它们是否对SARS-CoV-2易感。
总体而言,几乎所有已知易受SARS-CoV-2感染的哺乳动物物种(猫和雪貂)在其ACE2蛋白的许多氨基酸中都有突变。这表明这些物种、特别是其中与人类密切接触的物种,有感染病毒的危险,SARS-CoV-2可能会在其中一种动物中建立起额外的病毒库。
研究人员还发现,猪不会被新冠病毒感染、而狗不会被有效感染,这两种动物ACE2的结合位点与人类相比仅有少量变化,但它们呼吸道中的ACE2水平相对较低。
这也表明,病毒的S蛋白与ACE2受体的结合只是病毒入侵的第一步,而且同一物种不同组织中ACE2的水平也可能在病毒传播中起重要作用,例如,ACE2在某些宠物和牲畜的上呼吸道中的表达较低。因此,研究团队认为新冠病毒动物感染的风险需要持续监测,以探索动物的感染源和潜在的跨物种传播风险。

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引用  隐身注视你    2020-5-12 23:44
可怕
引用  一号男生    2020-5-12 23:44
太专业了看不懂
引用  开心kaixin02    2020-5-12 23:43
加强监测
引用  深海蓝123    2020-5-12 23:43
为中国科学家的研究成果点赞!希望提供预防措施,并引起高度重视!

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